重症监护病房获得性衰弱的研究进展
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自1977年首例机械通气患者继发四肢瘫痪被报道以来 [ 1 ]，学者们对ICU获得性衰弱（ICU-acquired weakness，ICU-AW）的认识逐渐加深。ICU-AW患病率约为25%～32% [ 2 ]，有系统研究表明，脓毒症患者的ICU-AW发病率更高 [ 3 ]。ICU-AW可能导致出院后的长期不良后果，包括重症监护后综合征，主要表现为从重症监护病房（ICU）出院后出现持续身体、精神和认知功能障碍 [ 4 ]。近年来，随着重症患者逐渐增多，ICU-AW也越来越受到关注，本文从危险因素、病理生理、诊断和治疗策略等多个方面对ICU-AW进行综述，旨在为今后的研究提供方向。
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1 ICU-AW的概念
在ICU住院期间由急性疾病及其相关治疗措施引起的全身性肌无力称为ICU-AW [ 5 ]。这种肌无力通常对称发生，多累及四肢和呼吸肌，而不累及面部肌肉。肌张力降低，但深部腱反射可正常或降低。大多数膈肌都会受累，导致机械通气时间延长和脱机困难 [ 6 ]。ICU-AW分型可分为危重症多发性神经病（critical illness polyneuropathy，CIP）、危重症肌病（critical illness myopathy，CIM）和危重症多发性神经肌病（critical illness neuromyopathy，CINM） [ 7 ]。
2 ICU-AW的病理生理
近年来，国内外学者通过大量体内外实验，对ICU-AW的具体发病机制有了一定了解；侵入性肌肉活检也为阐明其具体机制提供了新的视野 [ 2 ]。然而截至目前，ICU-AW的病理生理学机制仍不明确。
2.1 肌肉质量降低及结构异常：
众多研究揭示，脓毒症诱导的ICU-AW特征性表现为肌肉容量显著减少及肌肉质量下降 [ 8 ]。在危重症患者群体中，肌肉活检常展现出炎症、坏死、脂肪渗透及纤维化等病理特征 [ 9 ]。ICU-AW中的肌无力症状通常伴随肌肉显著萎缩，骨骼肌活检则提示Ⅱ型肌纤维数量减少 [ 10 ]。Goossens等 [ 11 ]在大鼠脓毒症模型中的研究表明，长期脓毒症引发的肌无力可能主要源于肌原纤维细胞结构的损伤，伴随肌球蛋白和肌动蛋白含量的下降，其中肌球蛋白减少尤为显著，而肌肉力量下降并非完全由周围神经系统的变化所致。Poulsen等 [ 12 ]对174例患者（包括80例脓毒症患者）进行出院后随访发现，肌肉质量降低是导致身体机能下降的主要因素。值得注意的是，在ICU环境中，尤其对于危重症患者，长期卧床和活动受限会进一步加剧肌少症的发生风险 [ 13 ]。这种状态不仅对患者的机体功能造成影响，而且增加了患者康复过程的复杂性和挑战性。
2.2 线粒体功能障碍：
肌肉功能障碍与线粒体功能障碍引发的能量缺乏有关 [ 14 ]。鉴于不同纤维类型的能量供应主要来源及线粒体含量的差异，骨骼肌纤维可分为Ⅰ型和Ⅱ型 [ 15 ]。Ⅰ型肌纤维主要依赖氧化代谢，因此具有丰富的线粒体含量；Ⅱ型肌纤维可以进一步分为ⅡA型和ⅡB型，其中ⅡA型通过氧化和糖酵解产生能量，ⅡB型主要依赖糖酵解。人类没有ⅡB型特异性肌球蛋白重链的表达，因此相应的肌纤维类型被称为"Ⅱx" [ 16 ]。研究显示，脓毒症患者的肌肉活检表明氮氧化物过多产生、抗氧化剂耗竭、线粒体功能受损和三磷酸腺苷（ATP）浓度降低，提示生物能量缺乏是导致多器官功能障碍的重要病理生理机制 [ 17 ]。通过研究脓毒症患者24 h内线粒体相关成分的表达谱，发现危重患者的生物能量缺乏谱的变化与肌肉质量减少有关，ICU-AW患者的线粒体功能受损导致机体生物能量衰竭 [ 18 ]。
2.3 离子通道功能改变：
肌细胞膜的异常兴奋性可能是由钠离子通道失活引起电压依赖性钠通道可用性降低所致 [ 19 ]。Novak等 [ 20 ]在脓毒症大鼠模型中的研究表明，钠离子通道失活引起的神经兴奋性下降或无兴奋性可能是CIP发病的相关机制。脓毒症大鼠模型中的可逆性神经兴奋性改变是由轴突中动作电位幅度降低所致，与钠通道失活的电压依赖性超极化转变有关。
2.4 泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）超负荷：
危重症患者的蛋白质分解增加，超过了蛋白质合成，意味着危重患者的肌肉处于分解代谢状态 [ 14 ]。研究显示，UPS在ICU-AW引起的肌肉萎缩中起到核心作用 [ 21 ]。当机体遭受急性炎症或器官急性损伤时，促炎介质的增加会激活蛋白质降解通路，导致蛋白酶体成分的表达增加以及蛋白酶体活性的提高 [ 22 ]。这一途径直接促进肌肉萎缩的进展。尽管早期的研究通过评估调节信号蛋白的表达水平来间接评估UPS的作用，得出了不一致的结果 [ 23 ]，但目前的观点认为，UPS途径的激活是导致危重症患者机体破坏的主要原因之一 [ 24 ]。蛋白质分解是维持蛋白质代谢平衡和肌肉纤维存活的必要机制 [ 25 ]。在蛋白酶体系统中，蛋白水解酶（如钙蛋白酶）在肌肉蛋白分解中起到关键作用，然而蛋白酶体系统相关蛋白酶的激活顺序尚不清楚。肌原纤维蛋白被认为是通过两个步骤降解的。最初，钙蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶切割少量关键的肌肉蛋白，然后激活泛素-蛋白酶体降解途径来分解肌原纤维蛋白。随后，为提供维持能量水平所需的底物，UPS开始清除非功能性的裂解蛋白，最终导致肌肉纤维的全面分解。这一观点在体外模型中也得到了充分验证，研究表明，长期处于危重疾病状态的小鼠体内UPS处于超负荷状态，小鼠体内的肌蛋白处于高度分解状态，有大量蛋白质未能充分被UPS降解而积累 [ 26 ]。
2.5 自噬-溶酶体系统失控：
研究显示，叉头框蛋白O3（forkhead box O3，FoxO3）转录因子的激活对于去神经支配或禁食引起的肌肉萎缩至关重要，是骨骼肌萎缩过程中的关键因子之一，可以刺激肌肉特异的泛素连接酶、蛋白酶体亚基和与自噬相关的基因转录 [ 27 ]。激活的FoxO3本身也会导致肌肉和肌管的显著萎缩。活化的FoxO3通过激活自噬来刺激肌肉（以及其他细胞类型）中的溶酶体蛋白水解，同时诱导多个与自噬相关的基因表达。这些基因在去神经支配或禁食所致的小鼠肌肉萎缩中均有表达 [ 28 ]。自噬在维护肌纤维的数量和完整性方面发挥重要作用，有助于清除引发肌肉萎缩及虚弱的细胞器和有毒蛋白质，对于维持肌肉的形态和功能至关重要 [ 29 ， 30 ]，因此，自噬-溶酶体系统的激活和抑制应保持平衡。
2.6 肌肉卫星细胞再生能力下降：
骨骼肌具有在损伤或创伤后自我再生的能力，这得益于肌肉卫星细胞的存在 [ 31 ]。研究表明，ICU患者出院后数月内持续存在的肌肉萎缩不是由持续的蛋白水解增加引起的，而是由于肌肉卫星细胞数量减少，表明肌肉卫星细胞再生能力下降可能导致ICU幸存者长期肌肉萎缩 [ 32 ]。Rocheteau等 [ 33 ]在研究脓毒症小鼠时发现，脓毒症导致肌肉卫星细胞再生能力下降，这对于维持肌肉稳态和再生至关重要。
2.7 骨骼肌微循环异常：
骨骼肌占据体质量的大部分，其微循环是庞大而复杂的，具有广泛的代谢需求。微循环异常被认为是危重疾病发生机制的核心因素之一 [ 34 ]。这种异常始于内皮细胞的激活，导致内皮细胞进一步转化成促炎症表型 [ 35 ]。促炎症表型的内皮细胞导致内皮糖萼脱落，破坏内皮屏障功能，增加血管通透性。在微血管水平，脓毒症引起微血管改变，影响氧气运输。有研究显示，在骨骼肌微循环网络中，红细胞的运动速度和氧饱和度都减少 [ 36 ]。此外，Aschman等 [ 37 ]对重症肺炎患者骨骼肌标本的研究显示，骨骼肌血管周围存在炎症迹象，有CD45阳性T细胞、CD8阳性T细胞和CD68阳性巨噬细胞的浸润。然而，目前关于危重患者恢复期内微血管功能障碍的持续性以及对ICU-AW的潜在影响仍需要更多研究来阐明。
2.8 肌肉生长抑制素：
肌肉生长抑制素是肌肉生成的负性调节因子，在危重患者中与炎症呈负相关，可预防急性期的肌肉过度萎缩 [ 38 ]。然而，在脓毒症小鼠模型中，完全抑制肌肉生长抑制素可以防止肌肉萎缩并提高生存率，为减轻危重疾病导致的肌肉萎缩提供了潜在的治疗靶点 [ 39 ]。此外，对于严重创伤后存活了9～12个月的患者，肌肉生长抑制素上调，且与肌肉力量呈负相关 [ 40 ]。
3 ICU-AW的危险因素
尽管有大量关于ICU-AW的研究，但其发生机制仍不十分明确，导致很难将促使其发生的高危因素独立分开阐释。然而，荟萃分析已经表明，女性、机械通气时间 [ 41 ]、年龄、ICU住院时间、感染性疾病、肾脏替代治疗以及类固醇、镇静药物、氨基糖苷类药物、神经肌肉阻滞剂（neuromuscular blocking agent，NMBA）的使用、序贯器官衰竭评分（SOFA）、高血糖和肠外营养，都被确认为ICU-AW的独立危险因素 [ 42 ]。值得注意的是，肝移植术后患者在ICU的复杂治疗过程，特别是长时间的机械通气和免疫抑制治疗，可能会加剧ICU-AW的风险，影响肌肉功能的恢复 [ 43 ]。然而，机械通气时间、肠外营养、高血糖、类固醇以及药物的使用，这些因素都可以在一定程度上受到干预和控制 [ 44 ]。
当患者因机械通气而处于完全制动状态时，其生理功能和营养状态都会受到显著影响，可能导致肌蛋白负平衡，甚至出现肌肉萎缩和肌肉功能障碍，从而增加ICU-AW的风险。研究表明，当机械通气持续时间超过5 d时，ICU-AW的发病率显著增加 [ 45 ]。此外，机械通气时间的延长还会显著增加膈肌功能障碍的风险，进一步加重合并ICU-AW患者的病情严重程度 [ 18 ， 46 ]。肾脏替代治疗可以通过多种病理生理学机制导致骨骼肌功能障碍，包括氨基酸和蛋白质代谢的改变、炎症信号以及肾脏替代治疗对微量营养素的不良滤除。一项研究显示，急性肾损伤患者以及接受肾脏替代治疗的急性肾损伤患者更容易发生ICU-AW [ 47 ]。然而，关于其具体致病机制，国内外尚无一致结论。NMBA的使用与ICU-AW的发生密切相关 [ 48 ]。多项荟萃分析已经表明，NMBA的使用与ICU-AW的发病率增加有关 [ 49 ]。此外，过去有学者认为ICU-AW的发生率可能与使用NMBA的类型有关，因为危重患者代谢特征的变化可能导致NMBA药代动力学的变化，进而影响ICU-AW的发病率，但这种观点目前缺乏数据支持。大量使用糖皮质激素可以引起特定基因表达的变化，从而抑制蛋白质的合成，增加ICU-AW的风险。危重症患者使用糖皮质激素与ICU-AW有关 [ 50 ， 51 ]。然而，也有研究显示，早期和低剂量的皮质类固醇治疗与危重脓毒症患者的病死率降低有关 [ 52 ]。因此，低剂量和短期使用糖皮质激素可能有助于改善危重病患者的预后，而不会增加ICU-AW的风险。高血糖也是危重病患者发生ICU-AW的危险因素，一项研究结果表明，强化胰岛素治疗能够显著降低ICU住院时间超过20 d患者的病死率，并显著降低ICU-AW发生率 [ 53 ]。
尽管目前的研究已经发现了多种与ICU-AW相关的危险因素，但一些较易干预的危险因素，如高血糖、类固醇及NMBA的使用，应该受到更多重视。此外，深入研究导致ICU-AW的危险因素的具体病理生理学机制，可能会为ICU-AW的预防提供新的视角。
4 ICU-AW的诊断
目前普遍认为，对外周肌力进行定量评估是诊断ICU-AW最重要的临床依据。其中，最广泛使用的评估工具是医学研究理事会（Medical Research Council，MRC）的总和评分 [ 54 ]。然而，这一过程要求患者保持清醒和合作，因此，对于一些处于镇静和谵妄状态的患者，ICU-AW的诊断存在较大困难。在此背景下，血浆中单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）水平的监测可能对于脓毒症引起的ICU-AW具有重要的诊断价值，有助于识别高风险患者并进行早期干预。除此之外，电生理评估也逐渐成为对无意识患者ICU-AW进行诊断的重要手段 [ 55 ]。然而，对于一些合并CIP和CIM的患者，电生理评估过于复杂。
近年来，各种成像技术广泛应用于ICU-AW的诊断中，有证据表明，相较于仅依赖临床评分，影像学方法通常能够更准确地对ICU-AW的严重程度进行分级。其中，超声检查被认为是最具前景的方法 [ 56 ]。然而，虽然超声检查可以迅速、重复地对肌肉数量和质量进行床旁评估，但可能会低估肌肉和蛋白质的损失 [ 57 ]。此外，目前关于超声技术在ICU-AW诊断方面的相关研究样本量仍相对较小，而其应用过于依赖操作者的经验水平，缺乏统一的诊断标准，其临床相关性仍待确定 [ 55 ， 58 ]。相较之下，计算机断层扫描（CT）能够通过评估肌肉密度和形态来快速、准确地评估肌肉变化，尤其是深层肌肉。CT对脂肪变性的检测非常敏感，而且不依赖于操作员的专业水平。但需要注意的是，CT检查涉及高剂量的电离辐射。在软组织成像方面，磁共振成像（MRI）具有显著优势，除了能够检测肌肉横截面积的减少外，还能够完美地评估正常骨骼肌的形状、体积和形态特征，从而可以确定晚期营养不良患者的脂肪变性 [ 59 ]。然而，MRI的成本较高且缺乏便携性，因此在ICU中常规应用较为困难。神经和肌肉活检可以为ICU-AW的诊断提供重要信息，增加对相关机制的了解。然而，这些方法侵入性较强，且缺乏足够的可靠依据，因此目前仍然主要用于科研目的。总体来看，已经开发出多种用于诊断ICU-AW的技术，但临床上应用最广泛的仍然是外周肌力量化评估和电生理评估。
5 ICU-AW动物模型的建立
ICU-AW的病理生理学机制尚未完全明确，因此建立动物模型对于深入研究ICU-AW的发生机制至关重要。目前已有动物模型被用于模拟ICU-AW，其中一种模型是通过全身类固醇给药引起骨骼肌平均复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）显著降低，从而构建大鼠的类固醇去神经支配模型 [ 60 ]。这种模型可以采用单独类固醇给药或单独去神经支配方法，但需要指出的是，这并非是导致危重患者肌肉萎缩和无力的主要触发因素 [ 61 ]。尽管大鼠的类固醇去神经支配模型能够复制ICU-AW的某些病理和生理特征，但其与ICU-AW发生的潜在细胞机制可能存在差异，因此需要进一步研究其他模型。Habr等 [ 62 ]通过对大鼠进行盲肠结扎穿孔术（cecal ligation and puncture，CLP）并固定前肢的方法诱导脓毒症，并以此构建ICU-AW动物模型，这一模型能够较好地模拟危重症患者的全身炎症反应和住院期间的身体活动受限状态。
总之，建立不同的动物模型对于研究ICU-AW的发生机制至关重要，可以帮助揭示其潜在细胞机制，并有助于开发更有效的治疗方法。
6 未来可能的干预措施
在治疗条件允许的情况下，减少镇静药物的使用剂量及早期实施康复训练可能是预防ICU-AW的有效策略 [ 6 ]。有研究显示，机械通气后48～72 h内实施早期康复与减少ICU-AW的发生有关 [ 63 ]。此外，早期运动锻炼（包括被动和主动运动）被证明对促进ICU-AW患者的肌肉功能恢复和整体康复具有重要作用。近年来，机器人辅助早期活动也成为重症监护研究的主题 [ 64 ]。此外，在管理感染性疾病，尤其是脓毒症或脓毒性休克患者时，合理应用抗菌药物，以控制感染和减轻炎症反应，对于改善ICU-AW患者的预后具有重要意义 [ 65 ]。针对ICU-AW患者的肌肉减少，有研究表明，β-羟基-β-甲基丁酸（β-hydroxy-β-methylbutyrate，HMB）不仅在增强骨骼肌质量和强度方面有确切疗效，而且能通过调控相应的信号通路从而减少蛋白质降解、促进合成、减少肌肉萎缩，在ICU-AW中发挥保护作用，可能对ICU-AW防治具有重要价值 [ 66 ]。然而这一重要治疗靶点还需要进一步临床转化。
通过营养疗法，如增加蛋白质摄入等方式，来促进代谢状态的恢复并刺激肌肉再生，可能是一种潜在的治疗策略。然而，也有研究表明，增加蛋白质摄入或全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）可能与ICU-AW的发生有关 [ 24 ]，因此需要进一步研究 [ 67 ]。神经肌肉电刺激可显著缩短机械通气持续时间，并减少脱机试验失败的次数 [ 68 ]。此外，神经肌肉电刺激还可以预防脓毒症或脓毒性休克患者的肌肉萎缩 [ 69 ]。持续性卫星细胞损伤是肌肉再生障碍的关键驱动因素，因此补充间充质细胞可能是有价值的治疗靶点 [ 24 ]。在脓毒症小鼠模型中，间充质细胞疗法改善了肌细胞坏死和纤维化，并降低了血浆中促炎细胞因子和降钙素原水平 [ 33 ]，但在人体中的治疗效果尚未得到研究。
总体来说，上述干预措施为预防和治疗ICU-AW提供了希望，但还需要进一步研究验证其有效性和安全性。
7 结论和展望
近年来，建立ICU-AW动物模型的研究层出不穷，其中最常见的是脓毒症诱导的ICU-AW模型。然而，如何更准确地模拟真实ICU环境仍是需要进一步探讨的问题。ICU-AW的病理生理学机制尚未完全明确，因此尽管肌肉活检具有侵入性，但在揭示ICU-AW的发生机制和病理生理学方面仍然具有重要的研究价值。在患者住院期间，开始营养干预和预防性早期活动的时机至关重要。然而，ICU-AW的发病通常具有隐蔽性，常在肌力明显下降或出现严重脱机困难时才被发现。因此，如何早期识别并干预是一个亟待解决的难题，需要进一步研究来开发更早期的策略和诊断工具，以提高ICU-AW的预防和治疗效果。总之，ICU-AW是一个复杂的临床问题，其发生机制和最佳的干预策略仍然需要深入研究。随着科学的不断发展，可以期待更多有关ICU-AW的研究，以改善患者预后。希望未来研究能够揭示ICU-AW的更多细节，为其有效预防和治疗提供更多的见解。